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首次解析出寨卡病毒三維結構


錄入時間:2016-4-5 10:42:59
   
   在一項新的研究中,來自美國普渡大學和美國國家衛生院(National Institutes of Health)國家過敏癥與傳染病研究所(NIAID)的研究人員首次解析出寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)的結構,從而有助開發出有效的抗病毒治療藥物和疫苗。相關研究結果于2016年3月31日在線發表在Science期刊上,論文標題為“The 3.8 Å resolution cryo-EM structure of Zika virus”。論文通信作者是普渡大學炎癥、免疫學與傳染病研究所主任Richard Kuhn,以及普渡大學生物科學知名教授Michael Rossmann。
  研究人員也鑒定出寨卡病毒結構中與其他黃病毒科病毒不同的區域,其中寨卡病毒、登革熱病毒、西尼羅河病毒、黃熱病毒、日本腦炎病毒和蜱傳播腦炎病毒都屬于黃病毒科。
  Kuhn說,寨卡病毒結構內任何獨特的區域有潛力解釋一種病毒傳播方式和呈現疾病方式上的差異。
  Kuhn說,“這種病毒的結構提供能夠被治療藥物靶向作用的潛在區域,并被用來開發一種有效的疫苗,或者改善我們診斷寨卡病毒感染并將它與其他相關病毒區分開的能力。確定出寨卡病毒的結構極大地加強我們對這種人們仍然知之甚少的病毒的理解。它有望導致人們進行進一步測試和開展抵抗這種病毒的研究。”
  寨卡病毒是一種主要由蚊子傳播的病毒。最近,科學家們發現這種病毒與一種被稱作頭小畸型(microcephaly)的出生缺陷相關聯,其中這種疾病導致懷孕期間感染上這種病毒的媽媽產下的嬰兒大腦損傷和異常小的頭。它也與一種自身免疫疾病格林-巴利綜合征(Guillain-Barré syndrome)相關聯,其中這種疾病能夠導致暫時性癱瘓。根據世界衛生組織的說法,在大多數寨卡病毒感染者中,癥狀是輕微的,包括發熱、皮疹和流感樣癥狀。
  據報道,寨卡病毒已在33個國家傳播。根據世界衛生組織的統計,在這些寨卡病毒傳播的國家中,有12個國家報道了增加的格林-巴利綜合征發病數,而且巴西和法屬玻里尼西亞報道了增加的頭小畸型發病數。在今年2月,世界衛生組織宣布寨卡病毒傳播是“一種引起國際關注的公共衛生緊急事態”。
  Kuhn、Rossmann與美國國家衛生院國家過敏癥與傳染病研究所病毒疾病實驗室病毒致病部門主任Theodore Pierson合作開展研究。其他的研究人員包括普渡大學研究生Devika Sirohi、博士后研究員Zhenguo Chen、Lei Sun和Thomas Klose。
  Rossmann說,“我們能夠在之前僅通過X射線晶體衍射技術才可能達到的分辨率下,通過冷凍電子顯微技術(cryo-electron microscopy)確定出寨卡病毒的結構。自從上個世紀五十年代X射線晶體衍射技術成為確定病毒結構的標準方法以來,這種方法仍然需要相對大量的病毒,而這并不總是能夠做到;做到這一點非常困難,特別是諸如寨卡病毒之類的病毒,這是因為它們擁有脂質膜,并不能在晶體中準確地組裝;它需要很長時間。如今,我們能夠利用冷凍電子顯微技術做到這一點,在更加自然的狀態下觀察這種病毒。這在幾年前是不可想象的。”
  研究人員研究了在法屬玻里尼西亞寨卡病毒暴發期間感染上這種病毒的一名病人體內分離出的一種寨卡病毒毒株,并且確定了這種病毒在分辨率3.8Å下的結構。Rossmann說,在這種近原子分辨率下,他們能夠觀察到這種病毒結構的關鍵特征,也能夠識別到形成特異性化學實體的一組原子,如那些代表著20種天然氨基酸中的一種氨基酸的原子。
  研究人員發現這種結構非常類似于其他的黃病毒科病毒---單正鏈RNA基因組被二十面體蛋白外殼內的脂質膜包圍著---的結構。
  Sirohi說,這種與其他黃病毒科病毒之間較強的相似性并不令人吃驚,而且就已經開始的疫苗開發而言,可能也是令人放心的,不過細微的結構差異可能是其中的關鍵。
  Sirohi說,“由于血腦屏障和胎盤屏障的存在,大多數病毒并不侵入神經系統或者發育中的胎兒,但是寨卡病毒與胎兒的大腦發育異常相關聯提示著這種病毒能夠做到這點。不過,仍然不清楚寨卡病毒如何侵入并感染這些細胞,不過這些存在結構差異的區域可能參與其中。這些獨特的區域可能是至關重要的,還需要進一步開展研究來加以驗證。”
  研究人員發現所有已知的黃病毒科病毒的結構在病毒外殼的一個糖基化位點附近的氨基酸上存在差異。這種外殼是由高達180個拷貝的兩種不同蛋白(即E蛋白和M蛋白)組成的。Rossmann說,正如所有蛋白的一樣,這些蛋白分子是長長的氨基酸鏈折疊成特殊的結構而形成的。
  寨卡病毒與其他的黃病毒科病毒不同的這個糖基化位點(即Asn154)從這種病毒的表面上伸出來。由多種糖分子組成的糖類物質通過這個位點附著到病毒的蛋白表面上。
  Kuhn說,已證實在很多其他的病毒中,當病毒將它的一個糖基化位點向外延伸時,人細胞表面上的附著受體分子能夠識別并結合這些糖類物質。
  寨卡病毒就像是危險的陌生者,通過提供甜蜜糖果引誘毫無戒備心的受害者。人細胞高興地接觸到這些糖類物質而被這種病毒捕獲,而一旦附著到人細胞上,它可能就開始感染這個細胞。
  Rossmann說,寨卡病毒的這個糖基化位點及其周圍的氨基酸殘基可能也參與它附著到人細胞上,而且在不同黃病毒科病毒之間的這些氨基酸差異可能指示著病毒能夠附著的分子類型差異和它能夠感染的不同的人細胞。
  Rossmann說,“如果這個位點發揮的功能確實與登革熱病毒中的一樣而且也參與附著到人細胞,那么它可能是一種抗病毒化合物靶向作用的好靶標。如果是這種情形的話,那么可能設計一種抑制劑阻斷這種功能,從而阻止這種病毒附著并感染人細胞。”
  Kuhn說,研究人員計劃進一步進行測試以便評估寨卡病毒結構不同區域是否可以作為治療靶標,以及開發潛在的治療分子。
  14多年以來,Kuhn和Rossmann一直在研究黃病毒科病毒。2002年,他們首次繪制出登革熱病毒的結構。2003年,他們首次確定了西尼羅河病毒的結構,如今,他們又是首次確定寨卡病毒的結構。

 

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